نجحت دراسة جديدة في مجلة Nature-Cancer في منع نمو الورم الأرومي العصبي في الفئران عن طريق تعديل خلايا CAR-T. وهذا يعني أن خلايا CAR-T التي لها تأثير جيد على أورام الدم فقط يمكنها أيضًا أن تلعب دورًا في الإصابة بالأورام الصلبة.

هذا لا يعني فقط أنه يمكن علاج الورم الأرومي العصبي باستخدام CAR-T ، وإذا تم اتباع الأفكار الواردة في الدراسة ، فربما يتم أخيرًا كسر حبس CAR-T في الأورام الصلبة.

نحن بحاجة إلى معرفة أن مستقبلات المستضدات الكيميرية الأساسية تتكون عادةً من اندماج مجال ربط مستضد الورم خارج الخلية وسلسلة CD3-داخل الخلايا. يمكن أن يساعد الأول الخلايا التائية على استهداف الأورام ، ويمكن أن يوفر الأخير إشارات بدء المناعة.

ثم هناك طريقتان لتحسين وظيفة CAR-T. الأول هو زيادة منطقة التعرف على المستضد خارج الخلية لتعزيز القدرة على اصطياد الأورام ؛ والآخر هو تعزيز الإشارات الداخلية للحفاظ على نمو واستقلاب الخلايا التائية. دعها موجودة في الجسم لفترة أطول.

الأول أسهل في الفهم ، لأنه عادة ما توجد مجموعة متنوعة من المستضدات على سطح الخلايا السرطانية ، ويمكن لخلايا CAR-T عادةً التعرف على بعض هذه المستضدات بعد التعديل لمهاجمة الهدف. نحتاج فقط إلى إضافة أهداف خارجية تهاجم مستضدات مختلفة في نفس الوقت لتحسين القدرة المضادة للسرطان في CAR-T. هذا هو أيضًا مفهوم CAR-T مزدوج الاستهداف الذي ظهر مؤخرًا.

بالمقارنة مع خلايا CAR-T التي تتعرف على مستضد واحد فقط ، يمكن لهذه الخلايا التائية المزدوجة الهدف تتبع مكان وجود الخلايا السرطانية بشكل أكثر كفاءة ومنعها من التهرب من جهاز المناعة.

من أجل التعديل الداخلي ، في الأجيال القليلة الماضية من تكرارات تحديث تكنولوجيا CAR ، أضافت مستقبلات المستضدات الكيميرية بشكل أساسي بعض جزيئات التكلفة ، بما في ذلك CD28 و 4-1BB ، وما إلى ذلك ، يمكن لجزيئات التكلفة الحفاظ على وظيفة CAR-T وتعزيزها.

ومع ذلك ، فقد وجدت الدراسات السابقة التي استخدمت جزيءًا واحدًا للتكلفة على مستقبلات خيمرية ثنائية الهدف أن هذا لا يمكنه التحكم في نمو الورم لفترة طويلة ، ولا يمكنه حل مشكلة الأورام الصلبة. لذلك ، قرر فريق البحث في جامعة نورث كارولينا تقديم إشارات لجزيئين من حيث التكلفة في نفس الوقت وحملهما على مستقبلات ثنائية الهدف مختلفة لزيادة تعزيز قدرة الخلايا CAR-T.

استخدمت الدراسة الورم الأرومي العصبي كهدف للاختبار ، وتحمل خلايا CAR-T أيضًا مناطق الارتباط المستهدفة لمستضدات الورم GD2 و B7-H3 ، ويحمل كل من المستقبلين الكيمريين جزيء التكلفة CD28 أو 4-1BB. يمكن لهذه الإشارة المزدوجة المستهدفة المزدوجة CAR-T أن تقتل الخلايا تمامًا في المختبر بعد زرعها مع الورم الأرومي العصبي.

في تجربة الفئران ، أدخل الباحثون خلايا الورم الأرومي العصبي في الفئران ، وستعاني الفئران التي تستخدم مستضدًا واحدًا فقط من تكرار الورم بعد فترة وجيزة. ومع ذلك ، فإن الأجيال السابقة من أساليب CAR-T لا يمكنها منع عملية تكرار الورم. يمكن فقط لخلايا CAR-T ذات الإشارة المزدوجة المستهدفة المزدوجة تحقيق هذا الهدف والتحكم في نمو الورم.

ولا يزال بإمكان الفئران التي تتلقى العلاج الجديد تحقيق تأثير السيطرة على الورم حتى لو خضعت لعملية إعادة تنشيط الورم. تظهر نتائج الاختبار أنه بعد أسبوعين و 4 أسابيع من العلاج ، لا يزال من الممكن اكتشاف مستويات عالية من خلايا CAR-T ذات الإشارات المزدوجة المستهدفة في الفئران. هذا يعني أن هذه الخلايا يمكن أن تدوم إلى الأبد في الجسم.

من نتائج الاختبار ، قد تأتي هذه الميزة من المساعدة المتبادلة للإشارتين في الخلية. على سبيل المثال ، يمكن للمستقبل الخيمري لـ CD28 و4-1BB تحسين تأثير إشارة CD3-وتعزيز عملية التمثيل الغذائي وانتشار الخلايا التائية.

بشكل عام ، تقدم الدراسة فكرة جديدة لاستخدام CAR-T لحل الأورام الصلبة. ومع ذلك ، يجب تحديد جزيئات التكلفة المحددة المستخدمة وفقًا لبيئات الورم المختلفة.